Alla fine del 1300 in Giappone le foreste sono depredate dai Tatara, il clan dei fabbri ferrai. Il Grande Dio della Foresta dona il potere agli altri dei che lo circondano e che prendono la forma di enormi bestie, per proteggere il loro dominio dagli umani. In un remoto villaggio tra le montagne, Ashitaka, l’ultimo guerriero del quasi estinto clan degli Emishi, è costretto a uccidere un mostro per proteggere il suo villaggio. Troppo tardi scopre che quella creatura sotto forma di cinghiale è in realtà un dio protettore della foresta. Uccidendolo, Ashitaka ha attirato su di sé una maledizione, il cui segno, una cicatrice sull’avambraccio destro, lentamente si espande. Il giovane Ashitaka si mette in viaggio verso la terra del clan dei Tatara dove spera di scoprire il mistero della maledizione che lo ha colpito prima che questa lo uccida.