La storia prende le mosse nel 1989 con la notizia che Dio Brando, dato per morto dopo lo scontro finale con Jonathan Joestar al termine della Prima serie, è in realtà ancora vivo: la sua testa, staccatasi dal corpo, riuscì negli ultimi attimi prima dell'esplosione ad appropriarsi del corpo di Jonathan Joestar, per poi rinchiudersi in una bara e sprofondare nelle profondità marine. Quasi cento anni dopo, la bara viene recuperata e portata in superficie da un gruppo di incauti marinai. Il nuovo JoJo, Jotaro Kujo, nipote giapponese di Joseph Joestar, scopre di essere un portatore di "Stand": una estensione del corpo e della mente del suo portatore, generata dalla sua stessa energia vitale. Questo potere è risvegliato nella famiglia Joestar dai "segnali di pericolo" inviati dal corpo di Jonathan Joestar, di cui Dio Brando si è impadronito. Lo Stand, i cui poteri differiscono da persona a persona, viene controllato con successo da Jotaro (Star Platinum) e Joseph (Hermit Purple), ma rischia di uccidere Holly Joestar, la madre di Jotaro e figlia di Joseph: l'unico rimedio per evitare la morte è uccidere la fonte del male, Dio Brando, che dimora in un antico palazzo de Il Cairo, in Egitto. Inizia così un avventuroso viaggio dal Giappone fino all'Egitto attraverso l'Asia e l'India, nel quale Jotaro e il suo gruppo di alleati portatori di Stand (tra cui l'ultrasessantenne Joseph Joestar) affrontano numerosi nemici anch'essi dotati di Stand, al servizio di Dio Brando.